美國早在十九世紀初，便開始進行一連串領土的擴張，當時密士失必河是為美國阿帕拉契山脈以西農產品的重要運輸渠道，紐奧良是其樞紐。但1800年時，法國與西班牙簽訂《聖伊德豐索條約》(Treaty of San Ildefonso)，西班牙將其在路易斯安納的權利讓給法國，美國總統傑佛遜在得知此一消息後，決定計畫購買紐奧良與密士失必河周邊土地，以作長久之計。然而傑佛遜卻採取相當聰明的談判策略，他一方面派遣特使前往巴黎商談，另一方面卻又做出並不在意是否能交易成功的態度，讓法方無法得知美國真正的意向為何。同時，拿破崙正在?法屬西印度群島(海地)的動亂疲於奔命，歐陸也正如火如荼地推展大陸政策與英國抗衡，然而這也使法軍受到英國海軍的封鎖，無法前往北美殖民地展開有效的管理，在此背景下，拿破崙決定放棄法國在北美洲拓展版圖的想法，並向美國提出出售整個路易斯安那的主張。其實，拿破崙之舉仍有其政治考量，其一在於對美國示好，以期強大的美國能成為牽制英國的一股力量；其二，更希望美國也能支持法國的大陸政策，至少在其中保持中立的態度；其三，出售土地的所得更可靈活運用於法國的軍隊上。對美國而言，當初傑佛遜所打的如意算盤僅是以250萬美元購買紐奧良周邊土地，面對法國如此大手筆的提議，以及相當低廉的價格(總價為2250萬美元，相當於每畝地7美分)，美國自然大為動心，在經過數日的談判後，雙方於1803年正式簽訂《路易斯安那購地條約》(Louisiana Purchase Treaty)，約中明定美國以1500萬美元購得路易斯安那，其幅員包括東起密士失必河，西至洛磯山脈，北臨加拿大，南至墨西哥灣，並分兩次付款，1804年，法國正式將路易斯安那移交給美國。然而此舉卻引起西班牙的抗議，由於美、西對於邊界的認定出現爭執，加上西國認為《聖伊德豐索條約》中是不允許法國將土地讓予第三國的，而且法國也並未履行條約，因此不承認美國擁有土地的事實。另外，美、西在佛羅里達也有邊界上的爭議，美國遂於1810年以驅逐印地安人的侵擾為名，屢次出兵美西邊界，直至1819年，美西雙方簽訂《亞當斯?奧尼斯條約》(Adams-Onis Treaty)，美國取得佛羅里達後，才使雙方的爭執暫時劃下句點。