新桂系的勢力分佈南北要衝，廣州為李濟深，加上廣西黃紹竑，武漢為李宗仁，輔以胡宗鐸、陶鈞，而白崇禧則屯兵天津、唐山一帶。當時，新桂系勢力範圍為廣西，湖南，湖北，和河北山海關至天津一帶，擁有「國民革命軍第四集團軍」之番號，下轄十六個軍又六個獨立師，兵力約20萬。蔣介石與桂系久有意見，而新桂系中的胡、陶兩人更是驕悍。而後因為「湘案」的緣故，使蔣介石對於與桂系之間的和平已不可為，故令中央軍出動，號稱「討逆軍」，1929年3月20日，蔣介石發表演說，對於地方高級軍事領袖對中央的反抗，認為有必要做出「適當處置」。21日，國民政府發表聲明，免去李宗仁、白崇禧、李濟深等本兼各職，開始準備軍事行動。26日，國民政府頒佈討伐李宗仁、李濟深、白崇禧的命令。在這場戰爭中，蔣介石以分化新桂系內部的團結，作為主要策略。先是將唐生智的勢力由白崇禧手中脫離，然後使河北的桂軍分崩離析，而白崇禧已脫逃至香港。此時李宗仁由南京出走後，避居上海，亦無法回武漢調動軍隊，而黃紹竑則滯留廣西。此時新桂系的作戰已陷入了各自為戰的狀態。除了桂系內部遭到蔣介石的分化外，桂系內部也因為佔有湖北後，胡宗鐸等人以鄂人掌握軍政財政，中飽私囊，引起桂籍將領的不滿。於是蔣介石利用此一機會，透過桂系的李明瑞，俞作柏，楊騰輝等人的歸附中央，瓦解了桂系的鄂東防線，而此時湖北的情勢已對中央政府十分有利。4月11日，國民政府發布《告桂系軍隊書》，歷數新桂系之「罪惡」，並號召桂軍士兵放棄抵抗。桂軍士兵軍心渙散，胡宗鐸，夏威，陶鈞，葉琪等分別與蔣介石接洽合作，最後分別辭職，中央軍佔領武漢。新桂系在湖北之部隊被收編。新桂系在華北、華中、廣州失敗後，僅剩下廣西的黃紹竑，李宗仁與白崇禧據以繼續與蔣介石對抗。蔣命粵軍、湘軍分道進攻，5月，粵、桂軍激戰於廣州附近，桂軍大挫。6月，李明瑞會同粵軍續進，桂軍紛紛投降，李、白、黃三人出走，避居國外。新桂系勢力失敗，蔣介石委任李明瑞，俞作柏，楊騰輝主政廣西。兩湖事變的蔣桂戰爭以蔣介石方面全勝而告終。