1823年的門羅宣言，將區隔美國與歐洲的大西洋作為明確的界線，此後，美國外交政策的主軸即是擴大門羅主義的應用範圍。1835年，原隸屬於墨西哥的德克薩斯與加利福尼亞的美國移民發生武裝動亂，這對美國而言，一方面擔憂英國藉此擴張其勢力於該地，另一方面這是個絕佳的向外擴張機會。因此，在美國暗中協助下，德克薩斯於次年宣布獨立，但墨西哥不予承認。由於德墨之間存有領土與邊界的爭議，墨西哥甚至片面宣布將以武力重新收回其領土。德克薩斯除了持續堅持獨立的立場外，並強調格蘭德河(Rio Grande)是兩國間重要的邊界。美國則於此時見縫插針，遊說德克薩斯加入美國，則美國將捍衛其格蘭德河的邊界，1845年，美國總統波克(James Polk)對外宣佈德克薩斯加入美國，成為美國的第28州。波克更一步解釋德克薩斯的加入，是?防止「某獨立國成為某個更強大國家之盟友或屬國，進而威脅到美國的安全」，而不得不採取的措施。然而此舉是直接干預了墨西哥的內政問題，波克遂派泰勒將軍(Taylor )先行率領部隊進駐美墨邊界，預備隨時爆發的美墨之戰。同年11月，波克總統又以墨西哥積欠美國300萬美元的外債為名，要求墨西哥承認兩國以格蘭德河為邊界，並以1500萬至4000萬美元向墨購買新墨西哥與加利福尼亞，美國的作為固然是有國家利益的考量，更重要的是要避免英國的介入。然而，墨西哥卻嚴正地回拒，致使兩國的關係更加惡化。1846年4月24日，墨西哥騎兵在邊界向美國的部隊進攻，衝突發生後，波克以「墨西哥入侵美國的邊界，並在美國的境內流美國人的血」此一煽動性的言詞博取民眾的支持。5月13日，美國國會正式向墨西哥宣戰，不久後，墨西哥也向美宣戰。進入戰爭狀態後，美國展現出早有準備的態勢，兵分三路對墨用兵，柯爾尼(Stephen W. Kearng)負責攻新墨西哥與加利福尼亞，斯洛特(John Slot)則從海上封鎖墨西哥灣沿岸與港口，泰勒則直取墨西哥首都墨西哥城。同年8月，加利福尼亞、新墨西哥先後宣布成為美國領土的一部份。1847年，泰勒攻下墨西哥城，也意味著美國的勝利。1848年2月2日，美墨雙方簽訂《瓜達盧佩?伊達爾戈條約》(Treaty of Guadalupe Hidalgo)，美國獲得了現今加利福尼亞州、內華達州、猶他州、亞歷桑納州與新墨西哥州的大部分，以及俄亥俄州、科羅拉多州的一部份，美國?此則給予墨西哥1825萬美元的補償。美國在此戰爭中獲得極大的利益，但卻因此埋下南北衝突的種子，原來新納入領土對於奴隸制度有不同的意見，在一直無法達成共識的情況下，促使南北內戰爆發。