16世紀中葉，委內瑞拉成為西班牙殖民地。西班牙人在這裡陸續建立一些城鎮，其中以1567年建立的卡拉卡斯最為繁榮。殖民者還建立了許多可可、咖啡、煙草、棉花種植園和畜牧場以及規模不大的採礦場，役使黑奴勞動。18世紀初，西班牙建立了壟斷性的貿易公司，讓委內瑞拉進口貨物的專營權和生產及銷售的專利權，皆由西班牙商人掌控。1718年，西班牙在新格拉納達設置總督區，委內瑞拉成為總督區的一部分。1777年，西班牙王室設立委內瑞拉都督區，政治中心在卡拉卡斯。1786年，高等法院在卡拉卡斯建立，委內瑞拉也因此獲得司法上的自主權。1760年代西班牙建立殖民地民兵部隊，使委內瑞拉的克里奧爾人即使不能在教會或文官系統中取得官職，也能擔任軍官，獲得權力與聲望。1797年，英國奪取千里達島，作為向委內瑞拉輸入違禁品的基地。英國對西班牙千里達的進攻，導致委內瑞拉的獨立運動。加以西班牙無法阻止走私活動，便將委內瑞拉的港口對各國開放，想藉此讓走私無利可圖。開放了5年的自由貿易後，西班牙又將港口關閉，這讓委內瑞拉人對西班牙的統治不滿。1806年委內瑞拉獨立運動先驅者米蘭達，從美國率領遠征隊，在委內瑞拉科羅城(Coro)登陸，但遭失敗。1810年，當法軍佔領西班牙的消息傳到卡拉卡斯，委內瑞拉人推翻了殖民政權。1811年7月5日，委內瑞拉國會宣布獨立，成立共和國，由米蘭達統治。但1812年，西班牙殖民軍進行反攻，卡拉卡斯遭地震破壞，革命失敗，米蘭達被俘。此後，委內瑞拉人民在玻利瓦的領導下，經過長期艱苦的戰鬥，於1818年第三次重建委內瑞拉共和國。1819年委內瑞拉成為哥倫比亞共和國(1822年改名為大哥倫比亞共和國)的一部分。但與西班牙未能達成協議，獨立戰爭繼續進行。1821年6月24日玻利瓦在卡拉波波(Carabobo)打敗西班牙軍隊，終於使委內瑞拉永遠脫離西班牙的統治。1830年，委內瑞拉脫離大哥倫比亞共和國。