小羅斯福(Franklin Roosevelt)總統是美國從孤立主義走向國際主義的重要舵手，不過在他的第一任任期中，完全看不出有任何轉變的跡象。1936年，羅斯福在大選中獲得壓倒性的勝利，他也開始一步步突破美國固有的外交架構。首先，他認清獨裁者的真面目，1937年，羅斯福在芝加哥發表所謂的「隔離演說」(Quarantine Speech)，他在演講中首次警告美國民眾對於災難的來臨要有心理準備，並表明美國可能要為此承擔某些責任。他所擔心的問題實具有全球性意義：全世界十分之九的人口，其自由、和平與安全，均受到其餘十分之一意圖破壞一切國際秩序與法律的威脅。很不幸地，目無法紀這種流行病確實正在世上四處蔓延。當人體傳染並開始流行時，社會會同意將病人加以隔離，以保障全體的健康且避免疾病繼續蔓延。在此演講後，羅斯福受到孤立主義者的大加撻伐，不過他始終並未明確表示其論點是否意味著美國外交政策的轉變。1938年的慕尼黑會議，是促使羅斯福讓美國步入歐洲民主國家陣營的轉折點。在政治上，他試圖尋找空隙規避中立法案的限制，來協助英、法等國。當希特勒展開侵略行動後，羅斯福則強調美國的安全利益不再侷限在門羅主義之內，並著手制定租借法案，並請求國會在和平時期實施徵兵，更高聲呼籲美國成為「民主兵工廠」。隨著納粹令人髮指的行為時有所聞，也激起美國掀起一場正義對邪惡的戰爭，羅斯福在1941年把美國未來目標訂為四項：分別是言論自由、信仰自由、免於匱乏、免於恐懼的自由。不久之後，美英兩國也締結《大西洋憲章》，並揭櫫一系列的共同原則，雙方並期待建立「全世界更美好的未來」。該文件也代表美國外交政策再次重返威爾遜主義，並高舉令美國民眾熱血沸騰的道德大旗。同年，日本發動的珍珠港事件、德國對美國的宣戰，終於打破美國孤立主義的高傲，義無反顧地投入第二次世界大戰。