印加王瓦伊納?卡帕克（Huayna Capac）時，印加帝國發展到全盛時期，但帝國不久將滅亡於西班牙航海者手中。1492年哥倫布抵達西印度群島，1513年，西班牙冒險家越過巴拿馬地峽到達太平洋，1519年，墨西哥的阿茲特克帝國被柯爾特斯（Hernan Cortes）滅亡，1523年，印加人看見第一位西班牙人。1525年，國王瓦伊納?卡帕克平定叛亂，駐紮基多城，此時發生一場大地震，祭司們看見可怖的異象，且有使者報告看見白帆的船隻由海上來，一切都令人忐忑不安時，西班牙人已把最可怕的災禍帶入印加領土，這災禍就是一場瘟疫，一般認為是天花，但不管是痲疹、傷寒，這些歐亞舊大陸的傳染病，每一種都是美洲印地安人沒有抵抗力的致命疾病。不久，印加王瓦伊納?卡帕克尚未看見任何一個西班牙人，就被奪走生命。瓦伊納?卡帕克猝死，尚未確立儲君，當他防腐處理過的屍體送回庫斯科時，文弱的合法繼承人瓦斯卡（Huascar）和自立在基多頗善戰的私生子阿塔瓦爾帕（Atahualpa）兩人間開始三年的內戰，使印加帝國嚴重分裂。此時西班牙航海者比薩羅（Francisco Pizarro）前來印加。比薩羅是私生子，曾在養豬場工作，也不識字，但富有冒險精神，且貪婪成性，柯爾特斯滅亡墨西哥的阿茲特克帝國激發了他的雄心壯志。1524年，他與阿爾馬格羅（Diego de Almagro）及巴拿馬副主教盧克（Hernandez de Luque）三人合作南進失敗而歸。二年後，他帶了160士兵再次行動又不利，被困在公雞島（Isla del Gallo），求援被拒，被要求撤軍，比薩羅抗命不從，用劍在沙灘上劃一道線，要士兵抉擇是否跟從他去祕魯征服財富，結果只有12人願意跟隨他，後來他和這些人被稱為「公雞島13勇士」。1527年，比薩羅繼續南進印加，日益了解印加帝國況狀。在途中遭遇一個「歐雷宏（Orejon）」，意思是大耳朵，原來他是印加王使者，而具有貴族身份的人佩戴大型耳飾，所以西班牙人留下這個特別稱呼。他也收留三個印地安男孩，其中一個菲利畢由（Felipillo）將來在征服印加歷史上具有決定性腳色。1529年，比薩羅獲得西班牙國王卡洛斯ㄧ世（Carlos I）指令，可行使一切權利，但招募士兵不順。1531年，終於他帶著4個異母兄弟與180個人出發了，此時他聽說印加王位之爭，最後由阿塔瓦爾帕勝利，但已使國家元氣大傷，認為機不可失。1532年秋天，他率領62名騎兵與102名步兵越過安地斯山，到達印加北部重鎮卡哈馬卡（Caxamarca），先派弟弟艾爾南多（Hernando）與阿塔瓦爾帕見面，然後訂下俘虜印加王的計謀。比薩羅的計謀是摹仿柯爾特斯征服阿茲特克的方式－俘虜印加王，再控制整個帝國。阿塔瓦爾帕與比薩羅會面當天，阿塔瓦爾帕躺在鋪滿鸚鵡羽毛的肩輿上，被隨從與侍衛?進卡哈馬卡廣場，比薩羅讓一位教士一手拿十字架，一手拿聖經，要求阿塔瓦爾帕信奉天主教，阿塔瓦爾帕把聖經丟在地上，此時比薩羅揮舞一條白色圍巾是訊號，西班牙士兵動手進攻，在混亂中阿塔瓦爾帕被俘，而上千印加人被屠殺。接下來9個月，印加王一直被監禁，有一天，他表示願意將他所在的一間房間（長6.7公尺、寬5.2公尺）全部鋪滿黃金以換取自由，且墊著腳尖舉起手在房間牆上劃一道紅線。這鋪滿房間的金銀藝術品與器物後來多數被熔化，傳言比薩羅獲得5720公斤的黃金與11000公斤的白銀，除5分之1送給西班牙國王外，剩下的都成為比薩羅與部下的戰利品。阿塔瓦爾帕在被俘期間，擔心合法繼承人瓦斯卡與西班牙人合作對付自己，密令部屬謀殺瓦斯卡。比薩羅得到黃金後，畏懼阿塔瓦爾帕號召印加人反抗，而印加人擔任比薩羅翻譯的菲利畢由因調戲王妃犯罪，不願阿塔瓦爾帕獲釋，他故意錯誤翻譯，使比薩羅不僅不肯釋放印加王，更決定以謀殺兄弟、迷信偶像、密謀反抗等罪名處死印加王。本來印加王要被處以火刑燒死，但印加習俗認為死後要保留屍體製作木乃伊，靈魂才能不死。所以阿塔瓦爾帕同意受洗成為天主教徒以免除火刑，最後被用繩索絞死。1533年11月，比薩羅攻佔印加首都庫斯科，印加帝國的喪鐘敲響。1535年，祕魯全境差不多都被征服，比薩羅為緩和印加人情緒，扶立年輕的曼卡?卡帕克（Mamca Capac）為王加以操縱，曼卡試圖反抗被毒殺。比薩羅又立瓦斯卡的兄弟曼科（Manco），此時比薩羅的老戰友阿爾馬格羅妒忌比薩羅，與比薩羅兵戎相見被殺死，而1541年，比薩羅在阿爾馬格羅兒子手中喪命。傀儡王曼科逃亡，他的兩個兒子提圖?庫西（Titu Cusi）和托帕?阿馬魯（Topa Amaru）繼續奮戰到1572年。最後印加末代皇帝托帕?阿馬魯被擒，斬首後，頭還被插在一根長茅上示眾。從此以後200年，西班牙掌握印加帝國勢力範圍全部的權利，印地安人遭受殖民主義無情的剝削與壓榨，更多傳染病肆虐，人口急速銳減，傳統文化式微，被迫接受天主教信仰，形成新的中南美洲文化。